Sygnalizacja międzykomórkowa i wykorzystanie energii ATP
HORMONY
Biologicznie czynne, aktywne przekaźniki chemiczne uczestniczące w sygnalizacji miedzykomórkowej
- regulują metabolizm, wzrost, reprodukcję
- wytwarzane i wydzielane przez: -gruczoły wewnątrzwydzielnicze (hormony klasyczne)
- komórki neurosekrecyjne (neurohormony)
- wyspecjalizowane komórki obecne w tkankachniegruczołowych
Klasyczne gruczoły (endokrynne) są uwalniane do układu krążenia dzięki czemu docieraja do poszczególnych komórek w organizmie.
Hormon po dotarciu do powierzchni komórki staje się informacją- sygnałem.
Może być odebrany, przetworzony, po czym komórka inicjuje kaskady reakcji enzymatycznych:
wiązanie liganda-> aktywacja receptora-> transdukcja sygnału-> aktywacja efektora-> osłabienie sygnału
Dwa pierwsze etapy różnią się dla rozpuszczalnych i nierozpuszczalnych w wodzie hormonów.
Szlak wewnątrzkomórkowy podąża podobnie w większości komórek i często korzysta z tych samych kaskad enzymatycznych bez względu na typ cząsteczki sygnałowej.
Rodzaje przekazywania hormonów przez komórki:
- autokrynia- działa na tę samą komórkę przez którą jest wydzielany
- parakrynia- działa na komórkę leżącą w pobliżu
- endokrynia- działa na komórkę oddaloną od siebie
- justykrynia- adhezja komórek
Kanały jonowe są otwierane po związaniu liganda np. neuroprzekaźnika lub hormonu. Transdukcja sygnału hormonalnego i efekt biologiczny wymagają:
- Aktywacji receptora
- Białka G- wykazują aktywność GTPazową, znaczenie w pośrednictwie między efektorem a receptorem
- Efektora
- Wtórnych przekaźników (aktywacja kinaz- uczestniczą w fosforylacji)
- Specyficznych kinaz białkowych
- Fosforylacji- defosforylacji
- Odpowiedzi komórkowej
Białka G są przełącznikami cząsteczek efektorowych. Są trimerami (podjednostki α –zawiera GDP, β γ ) po kilku sekundach podjednostka α inaktywuje się- wymienia GTP na GDP i łączy się z kompleksem βγ.
Białko G dysocjuje.
Dopóki ligand jest w receptorze cykl może się powtarzać.
Występują 2 grupy cyklaz: jedna do aktywacji wymaga kalmoduliny (białka wiążącego wapń), druga nie.
Współdziałanie podobnych enzymów z receptorem inhibitorowym (wiążącym np. adrenalinę, somatostatynę, prostaglandyny) białka G prowadzi do zahamowania cyklazy adenylowej i spadku stężenia cAMP
- Hormon pobudzający: adrenalina( receptorβ)
- Hormon hamujący: adrenalina (receptor α2)
Cząsteczki informatorów 2 rzędu (wtórne przekaźniki) wszystkie poza Ca są wytwarzane przez efektory.
Wzmacniają sygnał inicjowany przez aktywację receptora hormonem, są zwykle aktywne przez krótki czas, są inaktywowane przez swoiste mechanizmy.
Wtórneprzekaźniki odgrywają rolę w sygnalizacji i wymianie informacji Są to: cAMP, cGMP, 1,4,5-trifosforan, diacyloglicerol-DAG, jony wapnia
cAMP:
- wtórny przekaźnik w szlaku sygnalizacji komórkowej
- stężenie cAMP w komórce szybko wzrasta w regulacji pozytywnej a maleje w regulacji negatywnej
- powstaje z ATP (udział cyklazy adenylowej błony komórkowej) a rozkładany jest przezaktywną fosfodiestrazę
Rola cAMP:
- regulacyjna
- katalityczna
- aktywuje fosfotransferazy
Toksyny krztuśca i cholery działają na poziomie białka G
Toksyna cholery: kowalencyjna modyfikacja białka Gs (hamuje powrót białka G w stan nieaktywny)
Toksyna krztuśca: kowalencyjna modyfikacja białka Gi
Gs - stymulacja cyklazy adenylanowej Gi- hamowanie cyklazy adenylanowej IP3 i DAG
-Powstają z prekursorowej cząsteczki i fosfatydyloinozytolu
-Przekształcane w wyniku oddziaływań hormonów z receptorami do PIP i PIP2
-Hydroliza PIP2 przez fosfolipazę C dostarcza DAG i IP3
-DAG pozostaje w błonie i aktywuje kinazę białkową C
-IP3 rozpuszcza się w wodzie, przechodzi do cytoplazmy, wiąże się z receptorem RI w błonie ER, aktywuje uwalnianie Ca2+ do cytoplazmy, wapń aktywuje receptory RR, które po aktywacji powodują dalsze uwalnianie Ca2+ z siateczki –narastająca fala wapniowa- wygasa gdy zapasy Ca wyczerpią się
Wapń
Wtórny przekaźnik, aktywator kinaz dzięki bezpośredniemu wiązaniu ze swoistymi miejscami w kinazach, a wiążąc się z wyspecjalizowanymi białkami np. kalmoduliną reguluje aktywność kinazy
Stężenie Ca w cytoplazmie jest na niskim poziomie(10 –7mol/l)
Przykład szlaku sygnalizacyjnego Ca w komórkach nerwowych gdzie depolaryzacja błony powoduje napływ Ca2+ do kolbki presynaptycznej inicjuje wydzielanie neurotransmiterów do szczeliny synaptycznej
W komórce szlak sygnalizacji Ca pojawia się dzięki sygnałowi generowanemu na powierzchni komórki
Kompleks hormon- receptor nie oddziałuje bezpośrednio na efektor- cyklazę adenylanową,
cGMP
Białka G bezpośrednio kontrolują aktywność efektorów.
Składają się z 3 podjednostek αβγ i GDP- brak hormonu w receptorze.
Podjednostka Gs-GDP nie jest zdolna do aktywacji cyklazy
αGs-GTP ma aktywność GTPazową, hydrolizuje GTP do GDP – powrót do formy nieaktywnej
Hormony działajace przez kinazy tyrozynowe – np. insulina.
O wrażliwości komórki na insulinę decyduje obecność receptorów na jej powierzchni (liczba receptorów jest obniżona i funkcja upośledzona w cukrzycy typu 3- odporna na insulinę)
Receptor insuliny- tetramer- 2α2β
Podjednostki α- od strony zewn. błony komórkowej, tworzą miejsce wiązania insuliny
Podjednostki β- są zależną od insuliny kinazą tyrozynową
GLUT4- nośnik glukozy do wnętrza komórki, zależny od insuliny w tkance tłuszczowej i mięśniowej
GLUT1-3- niezależne od insuliny, rezydują w błonie komórkowej innych tkanek na stałe
